科技日報記者 劉園園
記者10月20日獲悉，西湖大學生命科學學院盧培龍研究團隊聯合西湖大學李波等團隊，歷時六年實現兩項“世界首次”——首次實現電壓門控陰離子通道的精確從頭設計、首次完成人工設計離子通道蛋白的體內實驗，推動蛋白質設計領域實現重要突破。相關研究日前刊發在《細胞》期刊。
“在人體內，神經細胞、肌肉細胞等大部分細胞的表面，都分佈着離子通道。它們的任務是連接細胞內外，精準傳遞信息。”盧培龍介紹，天然電壓門控離子通道能感知電壓變化控制“開關”，還可篩選特定離子，如同“安檢閘機”。
盧培龍團隊曾於2020年實現跨膜孔蛋白的從頭設計，但設計天然電壓門控離子通道難度極高：通道需穩固鑲嵌細胞膜、具備電壓感應“閘機”、精準篩選離子，且要從靜態設計轉向動態響應，此前尚無先例。
研究團隊嘗試先打造穩定通道骨架。結合傳統蛋白質設計算法與深度學習方法，研究團隊成員周晨從頭生成五聚體跨膜蛋白——俯視如五瓣紫荊花，可形成離子通道；正面呈“倒漏斗”型，爲實現“門控”和“單向運輸”提供理想基礎。
關鍵的“閘機”設計更具挑戰。研究團隊在通道特定位置引入了三層精氨酸，讓其既可作爲電壓傳感器，又可對離子進行選擇過濾。
實驗結果顯示，電壓達40毫伏時，電流曲線顯著上升，且電壓越高“閘機”開放概率越大，完全符合“電壓門控”的設計初衷。同時，該通道僅允許陰離子通過，而不能通過陽離子，具備離子“篩選”功能，展示了從頭設計的強大功能。
至此，研究團隊實現了蛋白質設計領域的重要突破——從設計靜態結構的膜蛋白，跨越到可以設計具有動態變化、能夠對外界刺激做出響應併發生構象變化的跨膜蛋白。隨後，研究團隊與西湖大學李波團隊合作，將人工通道植入小鼠大腦神經元，發現小鼠神經元放電頻率顯著降低，證明人工設計的離子通道蛋白可在生理條件下發揮作用。
“這項研究成果展示了蛋白質從頭設計的巨大潛力，也意味着我們距離開發能夠調控細胞和神經活動的人工設計離子通道蛋白藥物更近了一步。”盧培龍表示。
